NU ORICE STUDIU SE… MĂNÂNCĂ!

   Mulți citează tot felul de studii care ”susțin că…”, sau ”au arătat că…”. Dar să pornim de la un fapt banal care ilustrează că nu orice studiu permite stabilirea unei relații cauză-efect.

  În China femeile poartă ciorapi transparenți din mătase naturală. În Europa, femeile poartă ciorapi transparenți din nylon. S-a observat că în China există mult mai puține cazuri de boli cardiovasculare la femei comparativ cu Europa. Înseamnă aceasta că la baza acestui fenomen ar fi materialul din care sunt fabricați ciorapii?

  Până la sfârşitul anilor ‘90 (1998) practică obişnuită era de a trata toate femeile cu tulburări de menopauza (cum ar fi bufeurile) cu estrogeni. Administrarea acestor preparate de estrogeni era pe o perioadă nedefinită de timp. Aproape jumătate din femeile care aveau o menopauză instalată în mod natural primeau aceasta terapie de substituţie hormonală. Dintre femeile care suferiseră o îndepărtare chirurgicală a ovarelor 71% luau asemenea hormoni sexuali feminini.

  Această situaţie s-a schimbat însă radical după anul 1998, când s-au publicat rezultatele studiului HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) şi mai ales după anul 2002 când s-a publicat studiul WHI (Women’s Health Iniţiative). 30% dintre femeile care luau preparatele hormonale amintite au încetat să le mai ia datorită acestor studii.        

  În special studiul WHI a avut un rol crucial în înţelegerea raportului beneficiu/risc pentru terapia de substituţie hormonală. Studiile observaționale anterioare lui WHI, atât cele de tip cohorta, cât şi cele de tip prospective sau retrospective arătaseră o reducere cu aprox 50% a bolii coronariene ischemice la femeile care luau hormoni estrogeni simpli sau combinaţi cu progesteron.

  Aceleaşi studii au indicat şi o scădere a mortalităţii generale şi a fracturilor produse din cauza osteoporozei. S-a arătat însă şi o creştere uşoară a riscului de cancer de sân cam cu 20-30%. Un alt rezultat al studiilor anterioare lui WHI a fost o incidenţă redusă a dementei Alzheimer la femeile care luaseră hormoni conjugaţi comparativ cu femeile care nu luaseră nici un produs hormonal.

  Lumea medicală era însă conştientă de faptul că acestea erau doar nişte studii observaţionale şi rezultatele puteau crea confuzie sau puteau fi chiar eronate. Erau necesare nişte studii clinice/terapeutice randomizate, pentru a stabili dacă terapia de substituţie hormonală cu estrogeni simpli sau conjugaţi conferă protecţie faţă de boala coronariană ischemica şi anumite tipuri de dementă.

  Studiile terapeutice randomizate sunt studii de cohorta şi fac parte dintre studiile analitice experimentale, fiind întotdeauna studii prospective. Acest tip particular, care se mai numeşte şi studiu clinic său studiu intervenţional, studiază efectul unei intervenţii terapeutice asupra unei anumite boli.

  Design-ul unui studiu terapeutic randomizat cuprinde câteva etape: constituirea cohortei de studiu, realizarea unor măsurători de bază (vizita de screening=evaluarea base-line), randomizarea, administrarea medicaţiei (factorul studiat), urmărirea pacienţilor, măsurarea rezultatelor (evaluarea şi compararea evenimentelor în grupurile studiate) şi analiza datelor.

  Randomizarea  inseamna alocarea absolut intamplatoare a pacientilor intrucat efectele asteptate pot fi rezultatul a multiple cauze, medicatia fiind doar una dintre ele. Randomizarea asigura distributia egala in cele doua grupuri (cel tratat cu medicatia de studiu si cel tratat cu placebo) atat a determinantilor cunoscuti cat si a celor necunoscuti.

  Cele 2 grupuri trebuie să fie identice deci, din toate punctele de vedere, cu excepţia tratamentului; în acest fel sunt înlăturate erorile sistematice de selecţie. Din acest moment ne aflăm în faţa unui studiu dublu orb (nici pacienţii şi nici investigatorii nu ştiu din ce grup face parte un anume pacient: medicaţie de studiu/placebo).

  Un singur nivel de cercetători ştie cine ce a primit, dar aceşti cercetători nu sunt implicaţi direct în constatarea efectelor pentru a nu fi influenţaţi de această cunoştinţă.

  Studiile terapeutice randomizate sunt studii controlate, grupul martor fiind întotdeauna necesar datorită fenomenelor bine cunoscute: ameliorarea previzibilă, severitatea ondulatorie a bolii, regresia către medie, efectul placebo şi efectul de voluntariat (efectul Hawthorne).

  Ameliorarea previzibilă

  Ameliorarea previzibila are loc în cazul bolilor care oricum se vindecă (cel mai la îndemână exemplu este răceala).

Ex 1: Exemplul este uşor de găsit în orice revistă în care sunt date reclame pentru diverse produse:” din 1000 de copii cu infecţii de cai aeriene superioare trataţi cu sirop de Amoxicilină cu gust de căpşuni (produsul din reclamă), 970 au devenit asimptomatici în 72 de ore. Aceste observaţii permit concluzia că siropul de Amoxicilină cu aromă de căpşuni este tratamentul de elecţie în infecţiile de cai aeriene superioare la copii”. În cazul actual este evident că suntem în faţa unei ameliorări previzibile, dat fiind faptul că infecţiile de cai aeriene superioare la copil sunt de etiologie virală şi nu necesită tratament antibiotic.

Ex 2: În broşurile cu reclame la produsul Bioparox se arată foarte frumos, în cifre şi grafic, cum dispare odinofagia sub tratament în medie în 7 zile; cum nu avem grup martor, ne punem legitima întrebarea în cât timp ar dispărea odinofagia din faringite dacă nu am trata-o deloc – bănuim că în cam tot atâtea zile.

Severitatea ondulatorie

  Unele boli au o evoluţie ondulatorie, cu pusee de activitate şi perioade de remisiune spontană. Practic în oricare afecţiune există perioade mai bune şi perioade mai proaste, chiar şi pacientul cu diagnosticul cel mai sever de cancer are şi zile mai bune, în care începe să spere, alături de familie, că poate nu are cancer, sau că se va vindeca.

  În acest din urmă caz, evoluţiile ondulatorii sunt de multe ori subiective. Studiile care măsoară efectele subiective (gen calitatea vieţii, scale analogice pentru durere, dispnee, astenie etc.) sunt mai des afectate de aceste „ciclicitate”.

Ex 3: O „broşură” reflectând rezultatele unui studiu multicentric efectuat pe mii de pacienţi cu insuficienţă venoasă cronica trataţi cu Detralex, cărora li s-au măsurat efectele subiective (senzaţia de greutate la nivelul gambei, durerea etc.). Studiul a fost multicentric, pe mii de pacienţi (lucru bun), dar fără grup martor! Oare să nu ştie firma producătoare că un studiu terapeutic trebuie să aibă şi un grup martor pentru că studiul să fie valid?

Regresia către medie

   Regresia către medie este un fenomen universal în biologie, care arată că la fiecare individ constantele sunt setate la un anumit nivel, mediu, de la care se pot abate din când în când, dar tind de fiecare dată să revină către medie. Acesta este şi motivul pentru care diagnosticul de hipertensiune se pune după mai multe măsurători ale tensiunii arteriale.

Ex  4:  Să presupunem că găsim o TA de 150/90 mmHg. Există trei posibilităţi: aceasta este TA a pacientului; l-am prins la o valoare maximă, şi va reveni la media lui, care este de 130/80, de exemplu; sau dimpotrivă, l-am prins, din întâmplare la o valoare minimă, şi va reveni la media lui care poate fi 170/100, de exemplu).

  La fel se întâmplă cu toate constantele noastre, fie că este vorba despre frecvenţa cardiacă, sau glicemie ori transaminaze etc. Dacă am început tratamentul imediat după ce am descoperit TA=150/90, peste două zile o vom găsi 130/80 şi vom trage concluzia că tratamentul este eficient, sau TA este tot 150/90 şi vom trage eronat concluzia că nu este eficient, deşi medicaţia a făcut ca TA să nu ajungă la media de 170/100.

Ex 5:  Un investigator doreşte să efectueze un studiu clinic randomizat pentru a evalua un nou betablocant în tratamentul HTA. Subiecţii trebuie să aibă o TA diastolică de repaus de cel puţin 90 mm Hg. Se face vizita de screening şi sunt recrutaţi o sută de pacienţi cu acest nivel al TA diastolice.

  La vizita de iniţiere în studiu, după 2 săptămâni, doar 65% dintre ei au valori ale TA diastolice mai mare de 90 mmHg. Explicaţia în această situaţie este efectul de regresie către medie (deoarece pacienţii nu s-au “vindecat spontan” de HTA).

Efectul placebo

  Efectul placebo, atât de des menţionat, este un răspuns la tratament independent de efectul eventual al substanţei active, răspuns ce poate fi atribuit aşteptării unui efect, care poate să apară prin puterea sugestiei.

Ex 6:  În studiul unui supresor al apetitului, investigatorii au administrat unor pacienţi obezi în perioade succesive de câte două săptămâni medicamentul nou, un placebo şi nici un tratament. Atât medicamentul cât şi placebo au scăzut aportul caloric zilnic, aşadar s-a concluzionat că eficacitatea noului supresor al apetitului poate fi atribuit efectului placebo.

  Tehnica deci consta în a-i administra bolnavului aşa-numitul preparat placebo care, de fapt, este o capsulă frumoasă, cu aspect identic de medicament activ şi care înăuntru are o pulbere inertă (vitamina C, calciu carbonic sau o altă substanţa neutră).

  Din nefericire, sau din fericire, nu toţi pacienţii reacţionează în felul acesta. Doar aproximativ 30% dintre oameni se vindeca fără să aibă nevoie de un efect farmacologic, prin utilizarea doar a acestei pilule cu valoare inertă.

  Totuşi, efectul placebo uneori poate să fie şi 35% chiar până la 60%, la un anumit doctor (dacă doctorul respectiv are un prestigiu mare). Vindecătorii aceştia spectaculoşi (uneori chiar doctori din păcate) care folosesc extract de nu ştiu ce, sau energie de nu ştiu care, sau diete ciudate, de regulă foarte restrictive şi fără suport fiziologic, au succes pentru că au într-adevăr calităţi foarte bune de psihologi, o putere de sugestie foarte bună, la care se adaugă şi efectul de prestigiu pentru că au multe cazuri vindecate`.

  Aceşti oameni pot să ajungă la efecte placebo foarte mari, în detrimentul unui medicament activ sau al unei diete demonstrate prin studii clinice randomizate publicate de instituţii medicale de prestigiu cum ar fi American Institute for Cancer Research, pentru că tot am vorbit despre dietă şi nu în cărţi cu reputaţie ştiinţifică dubioasă cum este Studiul China, despre care vom vorbi cândva.

Exemplul clasic de efect placebo

Ex 7:  Cazul aşa-numitului domn Wright, un american bolnav de cancer limfatic. Medicii epuizaseră toate tratamentele standard şi nu reuşiseră să obţină niciun rezultat. Ganglionii lui din abdomen, torace şi gât continuau să se extindă, iar sfârşitul părea tot mai aproape.

  Doctorii i-au spus atunci domnului Wright despre un medicament anticancer nou şi revoluţionar: Krebiozen. După câteva luni, pacientul a părăsit spitalul sănătos. Nu peste mult timp, însă, a aflat că medicii în care îşi pusese toate speranţele îl minţiseră şi ca medicamentul nu conţinea nicio substanţă care l-ar fi putut ajuta.

  Domnul Wright s-a… supărat şi i-a dat în judecată? Nu! Ar fi făcut-o probabil, dar problema a fost ca el s-a stins în câteva zile.

  Efectul de voluntariat (efectul Hawthorne).

  Elton Mayo, a fost primul care a vorbit, despre comportamentul oamenilor în cadrul unei echipe la locul de muncă.

  Ex 8: Mayo a condus între anii 1924 şi 1932 un experiment comandat de Western Electric la Uzinele Hawthorne din Chicago una din fabricile WE. Managerii au comandat iniţial acest studiu pentru a determina dacă intensitatea luminii din fabrica are influenţă asupra asupra productivităţii oamenilor.

  Astfel, într-o secţie s-a scăzut gradul de iluminare, în alta s-a crescut, iar într-o a treia a fost lăsat la fel. Rezultatul a fost că în toate cele trei secţii a crescut productivitatea, la fel de mult.

  Concluzia lui Mayo? Că nu exista o relaţie de dependenţa între intensitatea luminii şi productivitate, productivitatea crescând şi în cazul în care intensitatea luminii s-a mărit şi atunci când s-a micşorat.

  El a mai observat ca de fapt la schimbarea oricărei variabile din contextul de muncă, productivitatea creştea. Atunci a tras concluzia că angajaţii şi-au schimbat comportamentul, aceasta având de fapt efect asupra creşterii productivităţii.

  Muncitorii s-au simţit “sub lupa” şi deci importanţi, pentru că li s-a dat atenţie ca parte a unui experiment. Comportamentul cuiva se poate deci modifica datorită apartenenţei la un anumit grup social sau profesional (ex. Felul în care se comportă un om care intră într-o biserică sau pe un stadion la un meci).

Concluzie

  Cum” Nu orice zboară se mănâncă!”, nici orice studiu nu înseamnă o dovadă a relației cauzale. Studiile observaționale (prospective, retrospective) doar semnalează anumite corelații posibile și de aceea nu se pot compara cu studiile randomizate, investigaționale, caz-control, singurele care pot demonstra o relație cauzală!